Влияние тяжести течения первичного билиарного холангита на состояние полости рта

Полный текст

Обоснование

Первичный билиарный холангит (ПБХ) — гранулематозный негнойный деструктивный холангит, развивающийся вследствие иммуноопосредованного повреждения билиарного эпителия мелких желчных протоков с развитием холестаза, прогрессирующего фиброза вплоть до терминальной стадии билиарного цирроза. ПБХ считается относительно редким заболеванием, но, несмотря на это, он представляет значимую проблему для системы здравоохранения [1]. Согласно данным различных исследований, во всем мире наблюдается устойчивый рост заболеваемости ПБХ, при этом распространенность колеблется от 1,9 до 58 случаев на 100 тыс. населения [2–4].

Первичный билиарный холангит выявляется преимущественно у женщин: до 95% случаев приходится на пациенток в возрасте 50–65 лет. С учетом общемировых демографических тенденций, характеризующихся старением населения, а также отмечаемого в последние десятилетия роста распространенности аутоиммунной патологии, существует обоснованное предположение о дальнейшем увеличении частоты выявления ПБХ [5–7].

Поскольку заболевание, а также развивающийся на его фоне синдром Шегрена (СШ) [8–10] сопровождаются ксеростомией [11], в полости рта формируются патологические изменения, приводящие к ухудшению гигиенического состояния, увеличению интенсивности кариеса зубов [12–13] и изменению микробиоценоза [14–15]. Подобные нарушения способствуют формированию хронических воспалительных очагов [16], являющихся фактором прогрессии и поддержания аутоиммунного процесса, реализующегося в тканях печени, что, несомненно, негативно отражается на общем состоянии пациентов и неблагоприятном прогнозе заболевания [17].

Цель исследования — сопоставить характер изменений в полости рта при ПБХ с длительностью, стадией и особенностями течения заболевания печени.

Методы

Обследовано 48 пациентов женского пола в возрасте от 43 до 69 лет с подтвержденным диагнозом ПБХ, находящихся на амбулаторном лечении и проживающих в г. Санкт-Петербурге и Ленинградской области.

Диагноз ПБХ основывался на наличии 2 из 3 критериев, согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) и Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases): повышение сывороточной щелочной фосфатазы, наличие патогномоничных аутоантител (антимитохондриальных, антинуклеарных с типами свечения в реакции непрямой иммунофлуоресценции AC-6, АС-12, анти-gp210, анти-sp-100), данные патогистологического исследования [18]. Всем пациентам выполнены сбор анамнеза, физикальное обследование, лабораторное обследование (клинический и биохимический анализ крови, включавший оценку активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), уровня альбумина, билирубина, международное нормализованное отношение). Определялась жесткость печени методом транзиентной эластометрии печени (Fibroscan, Echosens, Франция). Стадия заболевания (ранняя, поздняя) определялась в соответствии с критериями EASL (2017) на основании лабораторных данных и результатов транзиентной эластометрии с пороговым показетелем 9,6 кПа. Для выявления признаков СШ выполнялась проба Ширмера (оценка продукции слезной жидкости) и сиалометрия по методу М.М. Пожарницкой (выявление и определение степени ксеростомии) [19].

Оценка состояния ротовой полости основывалась на клинических рекомендациях [20]. Определялись следующие показатели: индекс гигиены Грина–Вермиллиона (OHI-S), индекс интенсивности кариозного процесса (индекс КПУ), папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс (ПМА), индекс кровоточивости (SBI). Для определения состояния пародонта оценивалась подвижность зубов, глубина пародонтальных карманов, рентгенологическая картина.

Для выявления ДНК основных пародонтопатогенных микроорганизмов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) использовалась тест-система «Дентоскрин» (Литех, Россия).

Очистка, формализация и анализ собранных данных проводились с использованием программной среды «R» (версия 4.4.2). В качестве мер центральной тенденции для описания показателей в номинальной шкале использовались мода или медиана, для показателей в шкале отношений или абсолютных значений — медиана, рассчитывались значения первого (LQ) и третьего (HQ) квартилей, а также медианное абсолютное отклонение (MAD). Для оценки связей между клинико-лабораторными показателями, индексом КПУ, стадией пародонтита, а также стадией ксеростомии, с учетом одновременного влияния нескольких факторов, использовались кумулятивная линейная модель для порядковой регрессии (алгоритм сlm из пакета ordinal), множественная регрессия (алгоритм glm с функцией распределения Гаусса), а также множественная регрессия Пуассона. Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы считали равным 0,05.

Результаты

Длительность ПБХ с момента появления первых клинических проявлений составила от 4 до 18 лет, в среднем 10,1±3,5 года, в то время как длительность с момента постановки диагноза — от 1 до 15 лет, в среднем 7,6±3,2 года. Поздняя стадия заболевания определена у 25 (52,1%) пациентов, у 8 из них (16,7%) диагностирован цирроз печени.

Основные жалобы: слабость — у 41 (85,0%), нарушение сна — у 38 (79,0%), кожный зуд различной степени выраженности — у 20 (42%), желтуха — у 5 (10,4%), тяжесть в правом подреберье — у 8 (16,7%). Жалобы на сухость рта отмечали 68,75% (n=33). Постоянная сухость в ротовой полости отмечалась у 54,17% пациентов (n=26), эпизодическая —у 14,58% (n=7); трудности при пережевывании пищи у 47,92% (n=23) отмечали, у 60,42% (n=29) была кровоточивость десен, у 45,83 (n=22) — запах изо рта. У 9 пациенток с ПБХ (18,75%) не было ксеростомии, начальная стадия ксеростомии выявлена у 5 пациенток (10,42%), у 24 (50,00%) — стадия выраженных изменений, у 10 (20,83%) — поздняя стадия. Качество гигиены полости рта в 28,3% наблюдений (n=13) определено как хорошее, в 39,1% (n=18) — удовлетворительное, 19,6% (n=9) — неудовлетворительное, 13% (n=6) — плохое.

Рентгенологические признаки заболевания пародонта (деструкция кортикальных пластинок, резорбция межзубных перегородок) отмечались у всех пациенток с ПБХ. Глубина пародонтальных карманов распределилась следующим образом: 1–2 мм — 15.56%; 3 мм — 53,33%; 4–5 мм — 17,78% и 6 мм — 13,33%. ПМА менее 30% установлен у 35,56% (n=16); 31–60% — у 46,67% (n=21); более 60% — у 17,78% (n=8). У 46,67% (n=21) индекс Мюллемана–Коуэлла был от 1,1 до 2; у 15,56% (n=7) — от 2,1 до 3,0. Распределение по стадиям пародонтита было следующим: легкая стадия — 26,67% (n=12), средняя — 44,44% (n=20), тяжелая — 28,89% (n=13) пациентов.

При проведении ПЦР-тестов выявлены фрагменты ДНК всех наиболее значимых пародонтопатогенов: Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Treponema denticola, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Tannerella forsythia. Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas endodоntalis. Среднее значение пародонтопатогенов на 1 пациента увеличивалось в зависимости от увеличения стадии ксеростомии: при нулевой стадии ксеростомии ±1,4 микроорганизма на человека; при первой ±4,2; при второй ±4,1; при третьей ±5,5.

В ходе исследования установлено нарастание степени тяжести ксеростомии в зависимости от давности заболевания печени (табл. 1).

 

Таблица 1. Зависимость тяжести ксеростомии от длительности заболевания печени

Table 1. Association between xerostomia severity and duration of liver disease

Длительность первичного билиарного холангита	Нет ксеростомии	Начальная стадия	Выраженная стадия	Поздняя стадия
До 6 лет (n=5)	2 (4,2%)	2 (4,2%)	1 (2,1%)	0 (0%)
От 6 до12 лет (n=30)	7 (14,6%)	2 (4,2%)	17 (35,4%)	4 (8,3%)
Более 12 лет (n=13)	0 (0%)	1 (2,1%)	6 (12,5%)	6 (12,5%)
Всего (n=48)	9	5	24	10

 

Давность заболевания была напрямую взаимосвязана с показателем жесткости печени, уровнем маркеров холестаза (ГГТ, ЩФ, билирубин) и наличием специфических антител (АМА, АНФ).

Сравнительный анализ лабораторных и инструментальных данных показал наличие выраженной прямой корреляционной связи между стадией заболевания (показатель жесткости печеночной ткани по результатам эластометрии) и степенью выраженности ксеростомии (τ=0,54, p <0,001), а также стадией пародонтита (τ=0,56, p <0,001). Кроме того, установлена умеренная прямая корреляция между показателем жесткости печени и наличием СШ (τ=0,42, p <0,001), уровнем гигиены полости рта (τ=0,49, p <0,001) и числом обнаруженных пародонтопатогенов (τ=0,34, p=0,002).

Положительные корреляции выявлены между активностью ГГТ и степенью ксеростомии (τ=0,45, p <0,001), гигиеническим состоянием полости рта (τ=0,49, p <0,001) и стадией пародонтита (τ=0,41, p <0,001). Установлены значимые связи между уровнем АЛТ и гигиеническим состоянием полости рта (τ=0,40, p <0,001), а также стадией пародонтита (τ=0,41, p <0,001).

Заключение

Таким образом, исследование выявило прямую корреляционную связь между количеством лет, прошедших с появления первых симптомов ПБХ, стадией заболевания печени и стадией ксеростомии, а также нарастанием степени тяжести пародонтита и ухудшением гигиенических индексов. Полученные результаты указывают на то, что состояние полости рта отражает прогрессирование ПБХ и служит дополнительным источником клинической информации. Это подчеркивает необходимость регулярного стоматологического наблюдения пациентов с ПБХ и интеграции стоматологов в междисциплинарную команду по ведению таких больных.

Дополнительная информация

Вклад авторов. А.Р. Хохлова — сбор и обработка материалов исследования, анализ полученных данных, написание текста; Н.С. Робакидзе — внесение окончательной правки; К.Л. Рахйльсон — внесение окончательной правки; М.В. Клур — внесение окончательной правки. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом Северо-Западного Государственного Университета им. И.И. Мечникова (протокол № 4 от 02.04.2025). Все участники исследования подписали форму информированного добровольно согласия до включения в исследование. Протокол исследования опубликован в журнале «Университетская стоматология и челюстно-лицевая хирургия», дата подачи рукописи на рассмотрение: 04.06.2025 г.

Согласие на публикацию. Авторы получили письменное информированное добровольное согласие пациентов на обработку и публикацию персональных данных в научном журнале, включая его электронную версию. Объем публикуемых данных с пациентами согласован.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при написании статьи.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящем исследовании, доступны в публикуемой статье.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Благодарности. Авторы выражают признательность сотрудниками Клинической инфекционной больницы им. С.П. Боткина (Россия, Санкт-Петербург), а также лично Д.А. Гусеву за предоставления доступа к обследованию пациенту.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента и научный редактор издания.

Additional info

Author contributions: A.R. Khokhlova: data curation, formal analysis, writing—original draft; N.S. Robakidze, K.L. Raykhelson, M.V. Klur: writing—review & editing. All the authors made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication.

Ethics approval: The study was approved by the local ethics committee of the North-Western State University named after I.I. Mechnikov (protocol No. 4 dated 02.04.2025). All study participants signed an informed consent form before being included in the study. The study protocol was published in the journal “University Dentistry and Oral Surgery,” and the manuscript was submitted for review on 04.06.2025.

Consent for publication: The authors have obtained written informed voluntary consent from the patients to the processing and publication of personal data in a scientific journal, including its electronic version. The amount of data to be published has been agreed upon with the patients.

Funding source: The authors claim that there is no external funding when writing the article.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities or interests for the last three years related with for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: When creating this work, the authors did not use previously published information (text, illustrations, or data).

Data availability statement: All data obtained in this study is available in the published article.

Generative AI: Generative AI technologies were not used for this article creation.

Acknowledgments: The authors express their gratitude to the staff of the Clinical Infectious Diseases Hospital named after S.P. Botkin (Russia, St. Petersburg), as well as to D.A. Gusev personally, for providing access to the patient’s examination.

Provenance and peer-review: This work was submitted to the journal on an initiative basis and was reviewed according to the usual procedure. Two external reviewers and the scientific editor of the publication participated in the review process.

Об авторах

Анна Робертовна Хохлова

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Автор, ответственный за переписку.
Email: anya.davtyan@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-4790-7377

аспирант

Россия, Санкт-Петербург

Наталья Серафимовна Робакидзе

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: rona24@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-4209-5928
SPIN-код: 6653-2182

д-р мед. наук, доцент

Россия, Санкт-Петербург

Карина Леонидовна Райхельсон

Санкт-Петербургский государственный университет

Email: kraikhelson@mail.ru

д-р мед. наук, доцент

Россия, Санкт-Петербург

Маргарита Вилленовна Клур

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: Margarita.Кlur@szgmu.ru
ORCID iD: 0009-0006-6222-2452
SPIN-код: 8911-6769

канд. мед. наук, доцент

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы